全球第7例HIV治愈者詳情公布為何說這次特殊

YinJi

全球第7例HIV治愈者詳情公布郊蹈，為什么說這次特殊

丁香園

近日考阱，第 25 屆國(guó)際艾滋病大會(huì)（AIDS 2024）在德國(guó)慕尼黑召開。而就在剛剛，會(huì)議上披露了全球第 7 例 HIV 治愈（或可能治愈）患者的詳細(xì)信息。


圖源：參考資料 1

本次的最新披露案例的特殊之處在于——這是首例接受 CCR5-delta32 雜合突變的 HIV 治愈病例。

停止抗病毒治療后俯态，HIV 長(zhǎng)期緩解超過 5 年

與前幾位 HIV 治愈案例一致，這名患者（目前被稱為「第二例柏林病人」）同樣是通過造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)現(xiàn) HIV 治愈元八。

該患者于 2009 年檢測(cè)出 HIV 陽(yáng)性玻桶，并于 2015 年被診斷出患有急性髓系白血病（AML）聪萨；同年年底假盼，患者接受了造血干細(xì)胞移植。2018 年 9 月盘另，患者停止接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）治療惋探，并在隨后的五年半時(shí)間里，HIV 病毒未能卷土重來(lái) [2]巩荧。

2009 年至 2024 年的連續(xù)隨訪分析

圖注：從 HIV 感染確診至今的血漿 HIV-1RNA 水平（黑線抗海；左 y 軸）和 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD4，粉紅色福耐；CD8葫羡，藍(lán)色；右y軸）滑频。供體嵌合率（綠色捡偏；第二個(gè)右 y 軸)唤冈。紅色三角表示確診 HIV 感染和接受 HSCT的時(shí)間峡迷。灰色陰影區(qū)域指示 ART 的時(shí)間區(qū)間你虹。（圖源 ：參考資料 1）

迄今為止绘搞，全球已有 5 人通過異體干細(xì)胞移植達(dá)到了 HIV「治愈」，分別是：柏林病人傅物、倫敦病人夯辖、杜塞爾多夫病人琉预、紐約病人和希望之城病人。第 6 位日內(nèi)瓦病人于去年的國(guó)際艾滋病大會(huì)上首次披露蒿褂，但由于隨訪時(shí)間很短圆米，對(duì)于他 HIV 治愈的評(píng)估仍存在不確定性。

在這 6 位病人中啄栓，均是在接受了干細(xì)胞移植后實(shí)現(xiàn) HIV 治愈娄帖。其關(guān)鍵在于，除日內(nèi)瓦病人外卜判，其余五人仔省，包括本次披露的「第二位柏林病人」所接受移植的干細(xì)胞均含有一種罕見的基因突變——CCR5-delta32。

CCR5-delta32 是由于 CCR5 編碼基因發(fā)生突變众攻、第 32 對(duì)堿基缺失產(chǎn)生的突變基因红集。HIV 在進(jìn)入人體破壞 CD4+T 細(xì)胞時(shí)，需要一個(gè)通道条稍，這個(gè)通道上有關(guān)鍵的一個(gè)受體判懒，它是通道的「領(lǐng)路人」。CCR5 就是其最主要的輔助受體之一豪服。



HIV感染過程（a）刨德，CCR5 在 HIV 感染中的分子機(jī)制及細(xì)胞質(zhì) CCR5-Δ32 對(duì) HIV-1 感染的保護(hù)作用（b）（圖源：參考資料 3）

具有 CCR5-delta32 基因的人，由于缺失了一段編碼吁巫，導(dǎo)致基因不能夠編碼成熟的 CCR5汰日，從而其體內(nèi)的 CD4+T 細(xì)胞表面無(wú) CCR5 的存在。因此龟夜，HIV 無(wú)法識(shí)別到 CCR5挂捅，也就無(wú)法通過其進(jìn)入 CD4+T 細(xì)胞，達(dá)到復(fù)制和破壞細(xì)胞的目的堂湖。

首例雜合突變治愈案例闲先，供者范圍有望擴(kuò)大？

一直以來(lái)无蜂，在 HIV 治療的方案中普遍認(rèn)為伺糠，只有接受攜帶純合 CCR5-delta32 突變基因的造血干細(xì)胞移植，才能達(dá)到理想的治療效果——這也是在此前 5 位治愈病人中被證實(shí)的斥季。

接受造血干細(xì)胞移植的供者均遺傳了來(lái)自父母雙方的 CCR5-delta32 突變——也被稱為純合子训桶，這種遺傳特征賦予了他們對(duì) HIV 的天然免疫力。



HIV 感染與 CCR5 細(xì)胞膜蛋白 圖源：參考資料 4

但「第二位柏林病人」卻是個(gè)例外酣倾，他接受的是雜合 CCR5-delta32 造血干細(xì)胞移植——即供者父母之中只有一人攜帶 CCR5-delta32 突變舵揭，也被稱為雜合子。換句話說，捐贈(zèng)者的體內(nèi)同時(shí)攜帶健康和突變版本的 CCR5 受體午绳。

當(dāng)這兩種受體同時(shí)存在時(shí)置侍，理論上無(wú)法做到對(duì) HIV 免疫。研究人員解釋道：「不同于 CCR5-delta32 純合子拦焚，擁有雜合突變的人依然可能會(huì)感染 HIV瘫骏；但和普通人的區(qū)別在于，如果不接受 ART荣吻，病情通常會(huì)發(fā)展緩慢呢呕。」[5]

畢竟帐捺，第二位柏林病人本身就是雜合 CCR5-delta32 突變攜帶者框碾。

但在當(dāng)時(shí)的情況下，醫(yī)生們無(wú)法為患者找到合適的攜帶純合突變的骨髓供者赫捕，只能「退而求其次」選擇了同樣具有雜合突變的供者馋首。出乎意料的是，「第二位柏林病人」竟然奇妙般被治愈了飘拂。

第二位柏林病人的案例證明鳞皂，即使存在病毒可以識(shí)別的功能受體，治愈 HIV 也是可能的：「（這種情況下的）治愈可能不是由于供者細(xì)胞 CCR5 缺陷免于病毒感染情召，而是由于供者免疫細(xì)胞已經(jīng)消除了患者所有感染 HIV 的細(xì)胞愧增，使病毒無(wú)法再感染供者來(lái)源的新細(xì)胞≡壳」



被 HIV 病毒顆粒（黃色）感染的 T 細(xì)胞（免疫細(xì)胞）的彩色電子顯微照片 （圖源：美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所, NIAID）

研究人員正在探索可能解釋「第二位柏林病人」治愈的各種潛在因素悟民。例如，患者在移植后不到 30 天即完成了完全嵌合篷就，可能指示著相對(duì)快的免疫速度會(huì)有積極作用射亏。

「也有可能是捐贈(zèng)者的免疫系統(tǒng)具有特殊的特性，例如特別活躍的 NK 細(xì)胞竭业，確保即使是低水平的 HIV 活性也能被識(shí)別和消除智润。」

盡管「第二位柏林病人」的治愈機(jī)制尚未闡明未辆，但這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于目前的領(lǐng)域而言依舊意義重大窟绷。

有數(shù)據(jù)表明，在歐洲咐柜，CCR5-delta-32 雜合突變和純合突變的比例大約為 16% 和 1% [2]兼蜈。如果確認(rèn)原理可行，供者的篩選范圍就可以進(jìn)一步擴(kuò)大炕桨，甚至對(duì)基因療法的策略也大有裨益饭尝。

16 年內(nèi) 7 例治愈，HIV 治愈仍難復(fù)刻

既然已經(jīng)有了 7 例成功案例献宫，且都是通過干細(xì)胞移植達(dá)到治愈效果坏表，那這種方案能否被大范圍應(yīng)用？或者說人類已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)艾滋病治療的攻克拭愁？

很遺憾幢堕，至少治療團(tuán)隊(duì)所給出的答案是：都不能。

此次披露的病例由柏林夏里特大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Christian Gaebler 教授團(tuán)隊(duì)完成侣娄。巧合的是山乐，16 年前，世界上第一位治愈 HIV/AIDS 的病人苇硫，柏林病人插凳，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）也是由該醫(yī)院的另一支治療團(tuán)隊(duì)披露。

世界上首位 HIV 治愈者：柏林病人境薪， Timothy Ray Brown姥胳，由德國(guó)柏林夏里特大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Gero Hütter 團(tuán)隊(duì)在 2008 年披露，2020 年去世好啸。（圖源：NewsNowgr）

哪怕同一家醫(yī)院贵健，同一種方案，在 HIV 治愈中也難以做到完美復(fù)刻渊季。其中之一的緣由在于朋蔫，同時(shí)患有艾滋病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，還能找到合適的攜帶純合突變的捐贈(zèng)者却汉，概率上微乎其微驯妄。簡(jiǎn)言之，骨髓供者這事兒合砂，看天富玷。

另一方面，也是最重要的一點(diǎn)是既穆，拋開一切前提赎懦，造血干細(xì)胞移植本身就存在不小的風(fēng)險(xiǎn)。移植前的預(yù)處理幻工、移植后的免疫排異反應(yīng)励两、以及感染等并發(fā)癥，對(duì)免疫系統(tǒng)本身就已經(jīng)大受打擊的 HIV 患者來(lái)說囊颅，每一關(guān)都能要命当悔。

也因此，盡管已經(jīng)有多例成功在前刺勇，干細(xì)胞移植仍然不具備普適性瓢身，只有在嚴(yán)重情況下才被使用迟摹。根據(jù) WHO 2023 年公布的數(shù)據(jù)，全球約有 3900 萬(wàn) HIV 感染者宝辛，艾滋病迄今已奪去 4040 萬(wàn)人的生命跋章，仍是重大全球公共衛(wèi)生問題 [6]。

在數(shù)千萬(wàn)的感染者面前枕泽，目前可用治愈方法依然極其罕見往姆。在此基礎(chǔ)上，研究人員們依舊在不斷嘗試掰站、改進(jìn)治療方案宏湾。

例如，年齡最大的第五位希望之城病人接受了未去除 T 細(xì)胞的低強(qiáng)度移植方案涧谓，為老年患者提供了治療上的參考旋稚；可能成為第六位治愈案例的日內(nèi)瓦患者，接受了不含 CCR5-delta32 的干細(xì)胞移植瑟捺，目前仍備受關(guān)注饵逐。

艾滋病患者治愈情況梳理

干細(xì)胞移植治愈患者

「柏林病人」：世界第一例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細(xì)胞移植彪标，于 2020 年去世倍权。

「?jìng)惗夭∪恕梗菏澜绲诙滩≈斡∪耍捎霉撬韪杉?xì)胞移植捞烟，2020 年柳葉刀發(fā)文確認(rèn)薄声。

「杜塞爾多夫病人」：世界第三例艾滋病治愈病人，采用骨髓干細(xì)胞移植题画，2023 年 Nature 發(fā)文確認(rèn)默辨。

「紐約病人」：世界第四例艾滋病治愈病人，全球經(jīng)首例臍帶血干細(xì)胞移植達(dá)到 HIV 緩解苍息，2022 年初次披露缩幸，2023 年 Cell 發(fā)文確認(rèn)。

「希望之城病人」：世界第五例艾滋病治愈病人竞思，采用骨髓干細(xì)胞移植表谊，2022 年初次披露。2024 年 NEJM 發(fā)文確認(rèn)長(zhǎng)期緩解盖喷。

「日內(nèi)瓦病人」：艾滋病可能治愈患者爆办，采用不含 CCR5-delta32 突變的骨髓干細(xì)胞移植，2023 年初次披露嚎脖。尚在觀察階段鬼痹。

「第二位柏林病人」：艾滋病可能治愈患者，接受雜合 CCR-delta32 突變的骨髓干細(xì)胞移植勤鼓。2024 年初次披露榕吨。

可能自愈患者

「舊金山病人」：第一例艾滋病可能自愈病人幔私，2020 年初次報(bào)告。

「埃斯佩蘭薩病人」：第二例艾滋病可能自愈病人甲盘，2021 年報(bào)告菠山。

藥物可能治愈患者

「圣保羅病人」：可能通過藥物治愈的艾滋病病人，以失敗告終躯法。

致謝：本文經(jīng) 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心副研究員 張超 專業(yè)審核